La dyskératose congénitale possède un large spectre phénotypique et peut survenir à différents âges. Elle se manifeste généralement au cours de l'enfance avec la triade dysplasie unguéale, pigmentation réticulaire en dentelle et atrophie cutanée du cou et du haut du torse, et leucoplasie buccale. Les patients présentent un risque augmenté d'insuffisance médullaire et peuvent développer un syndrome myélodysplasique ou une leucémie aiguë myéloïde (voir ces termes) à n'importe quel âge (le risque augmentant avec l'âge). Un risque est également accru de développer des tumeurs solides, notamment un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (voir ce terme) ou un cancer anogénital. D'autres manifestations peuvent inclure un retard de développement, une petite taille, une microcéphalie, une blépharite, un épiphora, une maladie parodontale, un taurodontisme, un ratio dent/racine diminué, une sténose oesophagienne, une maladie hépatique, une sténose urétrale, une ostéoporose, une nécrose avasculaire du fémur et/ou de l'humérus, un blanchiment précoce des cheveux ou une alopécie précoce, ou des cils anormaux. Les patients sont à haut risque de développer une fibrose pulmonaire.
La dyskératose congénitale est causée par des mutations dans les gènes CTC1 (17p13.1), DKC1 (Xq28), TERC (3q26.2), TERT (5p15.33), TINF2 (14q12), NHP2 (5q35.3), NOP10 (15q14-q15), RTEL1 (20q13.3), ou WRAP53 (17p13.1) codant pour des protéines impliquées dans le maintien du télomère et affectant sa longueur. Le gène USB1 (16q13) est aussi impliqué mais il n'est pas connu comme étant relié à la biologie du télomère. L'évolution clinique phénotypique dépend du gène muté, de sa pénétrance et de son expressivité. Les patients atteints de syndrome de Hoyeraal Hreidarsson, un variant cliniquement sévère de la DC, peuvent présenter des mutations des gènes RTEL1, DKC1, TERT ou TINF2, et ceux souffrant du syndrome de Revesz (voir ces termes), un autre variant de la DC présentent des mutations du gène TINF2.
