La première manifestation de la maladie (généralement la candidose) survient dans l'enfance, les autres manifestations apparaissant progressivement. La candidose affecte en particulier les muqueuses buccales, unguéales, plus rarement génitales, et est rarement isolément cutanée. Des candidoses oesophagiennes (15-22 %) et intestinales sont possibles. L'hypoparathyroïdie est l'atteinte endocrinienne auto-immune la plus fréquente (79 à 96 % des cas). L'insuffisance surrénale se manifeste le plus souvent par un déficit à la fois minéralo- et glucocorticoïde (78 % des cas). L'insuffisance ovarienne est possible, le diabète de type 1, la thyroïdite auto-immune, l'hypophysite lymphocytaire sont plus rares. D'autres atteintes auto-immunes sont fréquentes : malabsorption intestinale, gastrite atrophique, hépatite auto-immune, alopécie, vitiligo, hypoplasie de l'émail dentaire, dystrophie unguéale, kérato-conjonctivites, altérations rhumatologiques, osseuses, musculaires, rénales, bronchiolaires, hématologiques... L'atrophie splénique favorise la survenue d'infections sévères. Il existe une grande variabilité phénotypique, parfois au sein même d'une fratrie ; le nombre de manifestations est très variable, allant de 1 à 10.
La maladie est due à des mutations du gène AIRE (21q22.3) codant pour le facteur de transcription AIRE impliqué dans les mécanismes de tolérance immune et contribuant à la sélection négative des lymphocytes T auto-réactifs au niveau du thymus, des ganglions lymphatiques et de la rate.
