L'hyperimmunoglobulinémie E se manifeste généralement par une éruption cutanée néonatale, puis affecte le système immunitaire, le tissu conjonctif, le squelette, et le développement dentaire, à des degrés de gravité variable. Eczéma, abcès cutanés à répétition, pneumonie avec formation de pneumatocèles, candidose cutanéo-muqueuse, élévation des taux sériques d'IgE et éosinophilie sont les manifestations les plus fréquentes de l'immunodéficience/ dérèglement immunitaire. D'importantes infections respiratoires à répétition pouvant conduire à une insuffisance respiratoire chronique sont fréquentes. Un faciès caractéristique a été décrit (peau rugueuse, asymétrie faciale, front proéminent, yeux enfoncés, arête nasale large et pointe du nez charnue, prognathisme), et des anomalies de la ligne médiane peuvent également être observées. Des fractures pathologiques répétées surviennent chez environ 50% des patients (os longs et côtes). Une scoliose de gravité variable est observée chez environ 60% des patients. Des anomalies de la dentinogenèse sont des manifestations possibles. Une diminution de la résorption des racines des dents de lait peut entraîner une rétention prolongée des dents de lait, empêchant l'apparition des dents définitives. Des manifestations vasculaires (anévrisme coronaire et aortique, thrombose de l'artère cérébrale et persistance du canal artériel congénital) ont aussi été rapportées. Les complications oculaires peuvent inclure xanthelasma, chalazion géant, nodules sur les paupières, strabisme et détachement de la rétine avec cataracte compliquée. Il existe aussi un risque élevé de maladies autoimmunes et lymphoprolifératives.
Dans 70% des cas, le phénotype de l'AD-HIES est associé à des mutations hétérozygotes du gène signal transducteur et activateur de transcription 3 (STAT3; 17q21). STAT3 joue un rôle clé dans la transduction du signal d'une vaste gamme de cytokines (contrôle des infections causées par les champignons et les bactéries extracellulaires). L'étiologie reste inconnue pour les 30% de patients restants.
