Une kératodermie palmoplantaire diffuse avec des plaques érythémateuses se développe entre la première et la quatrième année de vie, les plantes des pieds étant généralement plus sévèrement atteintes que les paumes des mains. Une hyperkératose psoriasiforme peut déborder sur les faces dorsales des mains et des pieds (expansion transgrédiente), et, de manière moins fréquente, des lésions peuvent être observées au niveau des membres (genoux, coudes). Les lésions cutanées sont suivies par une gingivite intense évoluant rapidement en parodontite avec alvéolyse et perte précoce de la dentition primaire. Les lésions cutanées sont aggravées par le froid et par les épisodes de sévère parodontite. Pendant l'enfance, la parodontite réapparaît, résultant en une perte rapide de la dentition définitive. Des cas de SPL avec une maladie parodontale légère et/ou tardive ont été rapportés de manière occasionnelle. Ce symptôme s'accompagne dans la moitié des cas d'une susceptibilité accrue aux infections cutanées et systémiques (furonculose, abcès cutanés, pyodermite, hidradénite suppurée, infection des voies respiratoires...). Les patients peuvent aussi présenter une hyperhidrose malodorante, une hyperkératose folliculaire, une dystrophie unguéale ou des calcifications durales. L'association du SPL avec un mélanome malin ou un cancer épidermoïde a été rapportée dans de rares cas.
Le SPL est causé par des mutations du gène CTSC (11q14.2) codant pour la cathepsine C (CTSC, aussi appelée dipeptidyl peptidase I), une protéase lysosomale intervenant dans la différenciation épidermique et la desquamation, et dans l'activation de sérine protéases exprimées dans les cellules du système immunitaire. Les mutations CTSC résultent en une perte quasi-totale de l'activité de la cathepsine C, ce qui semble causer la susceptibilité à des pathogènes virulents spécifiques. La pathogénèse du SPL pourrait être due à d'autres déficits à médiation immunitaires dans le mécanisme de défense contre l'hôte.
