Le syndrome de Rabson-Mendenhall appartient au groupe des syndromes d'insulino-résistance extrême (comme le lépréchaunisme, les syndromes lipodystrophiques généralisés ou partiels et les syndromes d'insulino-résistance de type A et B). De révélation précoce, il associe cliniquement un retard de croissance intra-utérin et post-natal, une hypotrophie des tissus musculaire et adipeux, un acanthosis nigricans (lésion cutanée retrouvée dans les situations d'insulino-résistance extrême), une dysplasie dentaire, des anomalies des phanères, un hirsutisme et un faciès acromégaloïde. Une hypertrophie de la glande pinéale a été décrite dans quelques observations.
Comme le lépréchaunisme, dont il pourrait représenter une forme clinique moins sévère, le syndrome de Rabson-Mendenhall est lié à une altération moléculaire de chacun des deux allèles du gène du récepteur de l'insuline (INSR ; 19p2.13).
