La maladie présente une variabilité clinique très importante allant de la forme létale à la naissance sans minéralisation osseuse à la chute prématurée des dents sans atteinte osseuse. En fonction de l'âge au diagnostic, six formes cliniques sont définies : périnatale (létale), périnatale bénigne, infantile, juvénile, adulte, et odontohypophosphatasie. Dans la forme périnatale létale, les patients présentent un sévère déficit de la minéralisation in utero. Dans la forme prénatale bénigne, ces symptômes régressent spontanément. Les symptômes cliniques de la forme infantile incluent des complications respiratoires, une craniosynostose prématurée, une déminéralisation étendue, et un rachitisme des métaphyses. La forme juvénile est caractérisée par des malformations squelettiques, une petite taille et des troubles de la démarche (démarche dandinante). La forme adulte est caractérisée par des fractures de stress, des douleurs au niveau des cuisses, une chondrocalcinose et une ostéoarthropathie sévère. L'odontohypophosphatasie est caractérisée par une exfoliation précoce des dents primaires possédant des racines et/ou des caries dentaires graves, mais n'est généralement pas associée à des malformations squelettiques.
La maladie est due à des mutations du gène de la phosphatase alcaline des foie/os/rein (ALPL) codant pour la phosphatase alcaline non tissu-spécifique (TNAP).
