Le spectre clinique est large et variable. Au niveau crânio-facial : fentes palpébrales allongées avec éversion de la partie latérale du 1/3 inférieur de la paupière, grands sourcils arqués avec 1/3 externe clairsemé ou en encoche, columelle courte avec pointe nasale aplatie; grandes oreilles, proéminentes et en cornet; fente labiale/palatine ou palais ogival; dentition anormale. La taille est normale à la naissance, mais les nouveau-nés présentent rapidement un retard de croissance puis un retard staturo-pondéral variable. La microcéphalie est inconstante. Les anomalies musculo-squelettiques incluent brachydactylie de type 5, brachymésophalangie, clinodactylie du 5e doigt, scoliose, hyperlaxité et dislocation articulaires. Des anomalies dermatoglyphiques avec persistance de coussins palmaires de type foetal font partie des signes cardinaux. Presque tous les patients ont un déficit intellectuel léger ou modéré et des manifestations neurologiques telles qu'hypotonie et convulsions. Un retard de développement global est fréquent. Des traits autistiques et une hyperactivité ont été observés dont la fréquence ne semble pas plus élevée que la normale. Une perte de l'audition est fréquente, d'origine neurosensorielle ou secondaire à une otite moyenne chronique due à la malformation crânio-faciale ou à une sensibilité aux infections. Les symptômes oculaires sont rares (sclérotique bleue, strabisme, ptose, colobome et anomalies de la cornée). Les malformations cardiaques congénitales sont fréquentes : lésions obstructives du coeur gauche ou communications interventriculaires. Les anomalies rénales et de l'appareil urinaire sont moins répandues (environ 25% des cas). Chez les filles, une thélarche précoce est possible qui ne nécessite pas de traitement, à moins d'être accompagnée d'autres signes de puberté précoce. Un déficit immunitaire à l'origine de maladies auto-immunes et d'une susceptibilité accrue aux infections a aussi été rapporté, surtout chez les adolescents.
Le SK est associé dans 45 à 80% des cas à des mutations du gène MLL2. Des délétions du gène KDM6A ont également été décrites.
