Insuffisance médullaire, fractures, et déficit visuel sont les manifestations classiques de la maladie, qui débute durant la vie foetale ou dans la petite enfance. Elle résulte de l'incapacité des ostéoclastes à résorber l'os immature, ce qui conduit à la formation d'une cavité médullaire anormale et à des signes cliniques de déficit en moelle osseuse, accompagné d'une hépatosplénomégalie due à une hématopoièse extramédullaire de compensation. Le défaut de remaniement de l'os entraîne également une étroitesse des trous des nerfs crâniens, provoquant une compression des nerfs, surtout optiques. L'histopathologie révèle la persistance des structures spongieuses primaires caractérisées par la présence de noyaux de cartilages calcifiés à l'intérieur de l'os. Le remodelage anormal de l'os tissé primaire en un os lamellaire donne des os de marbre sujets à des fractures. Les manifestations dentaires sont une éruption retardée ou même inexistante. Une forme rare de la maladie est associée à un dysfonctionnement sévère du système nerveux central.
La maladie est hétérogène. Plus de 50% des cas sont dus à des mutations du gène TCIRG1 et 10% à des mutations du gène CLCN7. Un faible nombre de patients sont porteurs de mutations du gène OSTM1.
