Les anomalies faciales, plus visibles avec l'âge, sont des sourcils en accent circonflexe, de longs cils, des fentes palpébrales obliques, un nez crochu, un palais ogival et une micrognathie. On observe fréquemment au niveau des incisives permanentes la présence d'une cuspide supplémentaire. Un sourire inhabituel s'accompagnant de la fermeture des yeux est presque toujours observé. D'autres caractéristiques peuvent inclure une hypermobilité articulaire, des anomalies oculaires (obstruction des canaux lacrymo-nasaux, glaucome congénital, erreurs de réfraction), cardiaques et/ou cutanées (formations cheloïdes notamment). La constipation est souvent présente tout au cours de la vie et les patients peuvent développer un surpoids à la fin de l'enfance ou au début de la puberté. Les enfants présentent une aptitude marquée à établir d'excellents contacts sociaux. A l'âge adulte, les brusques changements d'humeur et les comportements obsessionnels compulsifs deviennent progressivement fréquents. Un risque accru de développer des tumeurs (principalement des leucémies chez l'enfant et des méningiomes chez l'adulte) est également décrit.
Ce syndrome est dû à une microdélétion ou une mutation en p13.3 du chromosome 16 (gène CBP) ou à une mutation du chromosome 22 en position q13 (gène EP300), survenant de novo et transmises sur un mode dominant. CBP et EP300 présentent une grande homologie et sont tous les deux des activateurs de la transcription.
